מה גורם לשכפול גנום לא מבוקר ולהתפתחות תאים סרטניים?

חוקרים מבית הספר לרפואה של אוניברסיטת ג'ונס הופקינס במרילנד חשפו מסלול מולקולרי המניע את התאים לעבר שכפול גנום בלתי מבוקר במנגנונים העומדים בבסיס התפתחות הסרטן. הממצאים, שפורסמו ביום ו' בכתב העת Science, חושפים מה משתבש כשקבוצה של מולקולות ואנזימים מפעילה ומווסתת את מחזור התא, התהליך החוזר של יצירת תאים חדשים מהחומר הגנטי של התאים.

החוקרים סבורים כי הממצאים יכולים לשמש לפיתוח טיפולים שמפריעים להפרעות במחזור התא, שיש להם פוטנציאל לעצור את הצמיחה של סוגים מסוימים של גידולים ממאירים.

המחקר התמקד בהבנה כיצד תאים מנווטים בתהליך של מחזור התא, שם הם משכפלים את החומר הגנטי שלהם ומתחלקים ליצירת תאים חדשים. על ידי התבוננות בתאים המצפים את צינורות השד ורקמות הריאה אנושיים, שקצבי החלוקה שלהם מהירים, החוקרים הצליחו לזהות סדרה של מולקולות ואנזימים המווסתים את מחזור התא, במיוחד בתקופות של לחץ סביבתי.

צוות החוקרים בחן אלפי תמונות של תאים בודדים כשעברו חלוקת תאים. החוקרים פיתחו חיישנים ביולוגיים זוהרים לתיוג קינאזות תלויות ציקלין (CDK), הידועים בתפקידם בוויסות מחזור התא. הם ראו שמגוון של CDKs הופעל בזמנים שונים במהלך מחזור התא.

לאחר שהתאים נחשפו לגורם דחק סביבתי, כמו תרופה המשבשת את ייצור החלבון, קרינת UV או לחץ אוסמוטי, החוקרים ראו שפעילות CDK 4 ו-CDK 6 פחתה. חמש עד שש שעות מאוחר יותר, כשהתאים התחילו בהכנות להתחלקות, גם CDK2 עוכב. בשלב זה, קומפלקס חלבון הנקרא APC- anaphase promoting complex (APC) הופעל במהלך השלב ממש לפני שלב המיטוזה שבו התא מתפרק ומתחלק.

כלומר, כשתאים חווים גורמי לחץ, קינאזות תלויות ציקלין הופכות לא מווסתות וזה מה שמשבש את ההתקדמות התקינה של מחזור התא.

בניסוי החוקרים ראו כי הפעלת APC התרחשה לפני מיטוזה, כשבדרך כלל ידוע שהיא מופעלת רק בזמן מיטוזה. כ-90% מתאי השד והריאות עוזבים את מחזור התא והופכים רדומים כשהם נחשפים לגורמי לחץ סביבתיים כלשהם. בניסוי עלה כי לא כל התאים השתתקו. כ-5% עד 10% מתאי השד והריאות חזרו למחזור התא וחילקו שוב את הכרומוזומים שלהם.

בדיקה נוספת העלתה כי ההפעלה של קינאזות חלבון המופעלות על ידי סטרס מילאה תפקיד קריטי בהנעת תאים עמידים אלה להימנע מהשלב הרדום ולעבור שכפול גנום חוזר. התנהגות זו תורמת בסופו של דבר להיווצרות גידולים סרטניים.

החוקרים זיהו בנוסף אפשרויות טיפוליות פוטנציאליות לשיבוש המסלול הזה. הם סבורים כי תרופות המעכבות את פעילות CDK או חוסמות את הפעלת APC יכולות למנוע את כפילות הגנום בתאים סרטניים.

ד"ר  סרג'י רגוט, פרופסור חבר לביולוגיה מולקולרית וגנטיקה בבית הספר לרפואה של אוניברסיטת ג'ונס הופקינס, שעמד בראש המחקר, הדגיש את המשמעות של ממצאים אלה בהקשר של טיפול בסרטן. הוא ציין כי ניסויים קליניים מתמשכים בודקים את היעילות של טיפולים משולבים הכוללים גם מעכבי CDK. על ידי הבנת המנגנונים המולקולריים המניעים את צמיחת תאי הסרטן, החוקרים מקווים לפתח טיפולים יעילים יותר שיכולים להתגבר על עמידות לתרופות ולשפר את תוצאות המטופל.