מבוא
אינסומניה, או ״נדודי שינה״ היא תופעה המתבטאת בקושי לישון, בין אם זה הקושי להירדם, שכיבה ערה במיטה באמצע הלילה או יקיצה מוקדם מהרצוי עם חוסר יכולת לחזור לישון. הפרעת האינסומניה היא אחת מהפרעות השינה הנפוצות ביותר, הגורמת לסימנים מטרידים וירידה בתפקוד גם במהלך היום. אינסומניה נקשרה גם כגורם מקדם להפרעות נוירודגנרטיביות (כגון מחלת אלצהיימר), הפרעות זכרון וגורם מקדם להפרעה פוסט-טראומטית (PTSD).
איגוד השינה האמריקאי ממליץ על טיפול קוגניטיבי התנהגותי CBT-I (cognitive behavioural treatment for insomnia) כקו הראשון והבסיסי לטיפול בהפרעה, אך לעיתים, עקב חוסר זמינות, היענות או הצלחה, נדרש טיפול תרופתי תומך. מטרת הטיפול באינסומניה היא כפולה: שיפור הזמן ואיכות השינה, ובמקביל שיפור בתסמיני היום - עייפות, דכאון, נרגנות ועוד.
לאחרונה, נרשמה בארץ תרופה חדשה לאינסומניה המתהדרת במנגנון פעולה חדש השונה מהותית משל התרופות הקיימות. על מנת להבין מדוע התרופה שונה מהאחרות, כדאי להבין את מנגנוני השינה השונים ומה קורה באינסומניה.
שינה ואינסומניה כתהליכים נוירולוגים
השינה איננה מתג פסק פשוט, אלא תהליך נוירופיזיולוגי מורכב הכולל אינטראקציות בין מספר נוירוטרנסמיטרים (מולקולות מוליכות עצבים). הערנות נגרמת ע״י הימצאות מספר מונואמינים ואצטיל-כולין במוח ומושפעת על ידי חומר בשם אורקסין (Orexin) אשר מיוצר בהיפותלמוס במוח ומשפיע על שחרורם. כאשר מרכז השינה בגזע המוח (Ventrolateral preoptic nucleus - VLPO) מופעל ועוצר את הפרשת האורקסין, הפרשת אותם חומרים מעוררים נעצרת גם כן.
במצבים כרוניים, מתמשכים, של אינסומניה, מתרחשים מספר תהליכים: עם הזמן המוח מפתח פעילות יתר של המערכת הקורטיקו-לימבית (המערכת המוחית הקשורה ברגשות) ושל מרכזי גזע המוח המעוררים, במקביל לעוררות פסיכו-פיזיולוגית. הדמיות מוחיות הדגימו ״מעגלי״ פעילות ערה גם בזמן שנת גל איטי, השינה העמוקה ביותר, במספר אזורים במוח. כתוצאה מכך, ישנה עוררות ניורו-פיזיולוגית; פעילות אנצפלוגרפית מהירה, תפישה מוגברת של המערכת הסנסורית לגירויים חיצוניים ויקיצות רבות יותר במהלך השינה. במקביל, מתרחשים תהליכים פסיכולוגיים כגון שימת לב יתרה לשינה, דאגה, והגברת המאמץ לשינה – היוצרים באופן פרדוקסלי בדיוק את ההפך וגורמים לעוררות.
השינה מחולקת למספר שלבים לפי תפקוד וקצב גלי המוח. שלבי השינה המופחתים ביותר בסובלים מאינסומניה הם שנת גל איטי (שינה עמוקה) ושנת REMי(rapid eye movement).
שנת גל איטי: לשינה עמוקה יש תפקיד בהרגעות של הגוף – דופק ונשימה מאטים, לחץ הדם יורד. לפעולות אלו תפקיד בשמירה על בריאות קרדיווסקולרית. בנוסף, בשנים האחרונות נתגלתה ״המערכת הגלימפטית״: המוח ״מתנקה״ ומסיר פסולת במהלך שינה עמוקה. ללא ״נקיון״ זה יש הרגשה של עייפות ולאות מחשבתית והפרעות קוגניטיביות. לשנת גל איטי גם תפקיד בזכרון של המערכת האימונית (חיסונית) המגן על הגוף מזיהומים אך גם מהתפתחות של תאים סרטניים.
שנת REM: או כפי שהיא ידועה בעברית ״שנת חלום״, חשובה קוגניטיבית ותפקידיה המדויקים עוד נחקרים. ישנן תיאוריות והוכחות לכך שהיא חשובה בזכרון של התמצאות במרחב ושל עיבוד זכרונות רגשיים ושלשינה זו תפקיד מהותי בהתמודדות עם טראומה.
טיפול תרופתי לאינסומניה
תרופות השינה המוכרות ביותר הן אלו המנסות להגביר את מנגנון השינה כדוגמת הבנזודיאזפינים (ברוטיזולאם, קלונזפאם, לוראזפאם וכד׳) וקבוצת ה-Z-drugs (זופיקלון, זולפידם). תרופות אלו טובות לטווח קצר ואינן מומלצות לטווח ארוך לאור תופעות לוואי, פיתוח סבילות וקושי בגמילה.
לעיתים, אף ישנו נסיון לשימוש במלטונין, שתפקידו הוא להשפיע על השעון הביולוגי ואינו מיועד לשמש כ״תרופת שינה״. לאחרונה עלה השימוש בתרופות נוגדות דכאון כגון מירטזפין וטרזדון, שאינן מותוות לכך, לצורך טיפול ״אוף-לייבל״ באינסומניה. תרופות אלו משפיעות על השינה ע״י הורדת נוירוטרנסמיטרים מעוררים כגון היסטמין ואצטיל כולין ולרוב לא נוצרת עמידות בנטילה ארוכת טווח, אך יש להן תופעות לוואי שכיחות שעלולות להקשות על נטילתן.
״השחקן החדש״ במגרש האינסומניה, הלמבורקסנט (דייויגו - DAYVIGO), שייך למשפחה חדשה של תרופות לאינסומניה המכונה Dual Orexin Receptor Antagonistsי(DORA) - תרופות נוגדות לרצפטור לאורקסין. האורקסין כאמור, נחשב ל״מנצח״ על פעילות הערנות. על ידי עיכוב פעולתו של האורקסין, ישנה ירידה בערנות והרדמות קלה יותר, אך גם ירידה ב״מעגלי העוררות״ בשינה של הסובלים מאינסומניה.
השפעות תרופות מסורתיות לעומת נוגדי האורקסין על השינה
עם ההזדקנות וככל שהאינסומניה יותר ארוכת שנים, ישנם שינויים במה שמכונה בעגה המקצועית ״ארכיטקטורת השינה״, כלומר, מהו החלק של כל אחד משלבי השינה בתוך הלילה, מתי הם מתקיימים והמבנה המעגלי החוזר על עצמו מספר פעמים לאורך הלילה. כאמור, לסובלים מאינסומניה ישנה ירידה משמעותית בשלב השינה העמוקה ובשלב REM (שנת חלום), שניהם חשובים ביותר לזכרון ולבריאות המוח, שנת REM חשובה במיוחד לעיבוד רגשי והתמודדות עם טראומה. באופן פרדוקסלי, השימוש בתרופות מסוג בנזודיאזפינים משפיע באופן דומה לאינסומניה על ארכיטקטורת השינה, ואף הן תורמות לקיצור שני השלבים האלה.
הלמבורקסנט (דייויגו), תרופה מקבוצת ה-DORA, נבדקה במחקרים SUNRISE 1&2 מבחינת יעילות ובטיחות במטופלי אינסומניה. בין היתר המחקרים הראו שיפור בחביון השינה (זמן עד להרדמות), רציפות ויעילות השינה על פני תרופה מקבוצת ה-z-drugs ופלסבו. נוסף לכך, הנתונים ממחקר SUNRISE 1 עברו לאחר מכן עיבוד נוסף שהראה שמעבר לעליה בזמן השינה הכולל, שהחזיק מעמד גם לאחר חודש של טיפול, הטיפול בלמבורקסנט הדגים שיפור בשנת ה-REM עם חביון מהיר יותר (זמן REM ראשון מוקדם יותר) ועליה בזמן בו נמצאים בשינה זו החל מהלילה הראשון ולאורך זמן. בכך התרופה תורמת להארכת שלב ה-REM, שחשיבותו רבה.
ישנן מעט תוצאות ממחקרים בנוגע להשפעה על אותם ״מעגלי עוררות״ הקיימים באינסומניה במקביל לטיפול. תוצאות ראשוניות של מחקר קטן מקליפורניה בפעילות אנצפלוגרפית (EEG) רמז שיש יתרון ללמבורקסנט גם באספקט זה לעומת תרופה מקבוצת ה-Z-drugs, אך נדרש עוד מחקר מעמיק על מנת לקבוע זאת.
סיכום
עם ההבנה של חשיבות השינה לבריאות הגוף, המח והנפש, ההכרה באינסומניה כתופעה המצריכה טיפול מעמיק ויעיל עולה. בנוסף, ככל שגוברת ההבנה של התהליכים הנוירולוגיים בשינה ושל השפעת ארכיטקטורת השינה על תפקודי המוח, עולה הצורך בטיפולים פרמקולוגים אשר מקרבים את ארכיטקטורת השינה לנורמה כמשלימים לטיפולי CBTI.
תרופות מקבוצת ה-DORA, וביניהן דייויגו, הנרשמה לאחרונה בישראל, נותנת תקווה לטיפול באינסומניה העונה על הצרכים הללו.
מקורות:
Sateia MJ. International classification of sleep disorders-third edition highlights and modifications. Chest 2014. doi:10.1378/chest.14-0970.
Sadeghmousavi S, Eskian M, Rahmani F, Rezaei N. The effect of insomnia on development of Alzheimer’s disease. J Neuroinflammation 2020;17:289. doi:10.1186/s12974-020-01960-9.
Pace-Schott EF, Germain A, Milad MR. Sleep and REM sleep disturbance in the pathophysiology of PTSD: The role of extinction memory. Biol Mood Anxiety Disord 2015;5. doi:10.1186/s13587-015-0018-9.
Sateia M, Buysse D, Krystal AD, Neubauer DN, Heald JL. Clinical practice guideline for the pharmacologic treatment of chronic insomnia in adults. J Clin Sleep Med J Clin Sleep Med 2017;13.
Kryger M, Roth T, Dement B. Sixth Edition Preface. Princ. Pract. Sleep Med., 2017. doi:10.1016/b978-0-323-24288-2.00179-3.
Borbély AA, Daan S, Wirz-Justice A, Deboer T. The two-process model of sleep regulation: A reappraisal. J Sleep Res 2016;25:131–43. doi:10.1111/jsr.12371.
Levenson JC, Kay DB, Buysse DJ. The pathophysiology of insomnia. Chest 2015;147. doi:10.1378/chest.14-1617.
Baglioni C, Regen W, Teghen A, Spiegelhalder K, Feige B, Nissen C, et al. Sleep changes in the disorder of insomnia: A meta-analysis of polysomnographic studies. Sleep Med Rev 2014;18. doi:10.1016/j.smrv.2013.04.001.
Ferrarelli F, Kaskie R, Laxminarayan S, Ramakrishnan S, Reifman J, Germain A. An increase in sleep slow waves predicts better working memory performance in healthy individuals. Neuroimage 2019;191. doi:10.1016/j.neuroimage.2019.02.020.
Mogensen FLH, Delle C, Nedergaard M. The glymphatic system (En)during inflammation. Int J Mol Sci 2021;22. doi:10.3390/ijms22147491.
Christensen JAE, Wassing R, Wei Y, Ramautar JR, Lakbila-Kamal O, Jennum PJ, et al. Data-driven analysis of EEG reveals concomitant superficial sleep during deep sleep in insomnia disorder. Front Neurosci 2019;13. doi:10.3389/fnins.2019.00598.
Perlis ML, Smith MT, Andrews PJ, Orff H, Giles DE. Beta/Gamma EEG activity in patients with primary and secondary insomnia and good sleeper controls. Sleep 2001;24. doi:10.1093/sleep/24.1.110.
Arbon EL, Knurowska M, Dijk DJ. Randomised clinical trial of the effects of prolonged-release melatonin, temazepam and zolpidem on slow-wave activity during sleep in healthy people. J Psychopharmacol 2015;29. doi:10.1177/0269881115581963.
Moline M, Zammit G, Cheng JY, Perdomo C, Kumar D, Mayleben D. Comparison of the effect of lemborexant with placebo and zolpidem tartrate extended release on sleep architecture in older adults with insomnia disorder. J Clin Sleep Med 2021;17. doi:10.5664/jcsm.9150.
Barabadi NS, Dave A, Niknazar H, Chen I, Neikrug A, Benca R, et al. 0224 Chronic change in sleep oscillation expression in older adults with insomnia with zolpidem or lemborexant and its effect on memory. Sleep 2023;46. doi:10.1093/sleep/zsad077.0224.
בחסות חברת אסאיי
הירשמו לקבלת עדכונים בנושאים שעלו בכתבה
