הפרעות מיטוכונדריאליות אשר מובילות לניוון עצבי בילדות הינן הטרוגניות מבחינה גנטית, והאטיולוגיה הגנטית שנמצאת בבסיס ההפרעה פעמים רבות לא ידועה. במחקר הנוכחי זיהו ווריאנטים בי-אללים בגן PMPCB אצל נבדקים מארבע משפחות, כולל משפחה אחת בה ישנם שני אחים עם ניוון עצבי וניוון בצרבלום.

הגן PMPBC מקודד לתת היחידה הקטליטית של MPPי (mitochondrial processing protease), אשר אחראית להתבגרות של מרבית חלבוני הפרקורסור המיטוכונדריאלים. תאי מיטוכונדריה אשר בודדו משתי שורות של תאים פיברובלסטים שייצרו תאי גזע פלוריפוטנטים מנבדק חולה ותאי גזע נוירואפיתליילים שהתמיינו הראו ירידה ברמות ה-PMPCB והצטברות של תוצר ביניים בשם frataxin, שהוא סובסטרט רגיש לחוסר פעילות MPP.

חיבור בין הווריאנטים המזוהים של PMBC לחלבון Mas1 ההומולוגי, S.cerevisiae, הוביל לגדילה מוגברת ולפגמים חמורים בתהליך ההיווצרות של MPP אשר גרמו להצטברות של חלבוני פרוקורסור מיטוכונדריאלים ופגיעה מוקדמת בביוגנסיס של מקבצי ברזל-גופרית, אשר חיוניים למגוון רחב וקריטי של תפקודים תאיים.

החוקרים ביצעו אנליזה לביופסיות שנלקחו מנבדקים חולים וחשפו שינויים וירידה בפעילות של קומפלקסים נשימתיים המכילים מקבצי ברזל-גופרית וחוסר תפקוד של אנזימים מיטוכונדריאלים התלויים במקבצי ברזל-גופרית.

מסקנת החוקרים הייתה שמוטציה בי-אללית בגן PMPCB גורמת לפגמים בפעילות הפרוטאוליטית של MPP ובכך מובילה לפגיעה בוויסות של ייצור מקבצי ברזל-גופרית. פגמים אלה גורמים להופעת פנוטיפ נוירולוגי של ניוון עצבי בשלבים המוקדמים של הילדות.

מקור: 

Vögtle, F.N. et al. (2018) The American Journal of Human Genetics 102,4.