ילדים

מחקר פורץ דרך: טיפול אנזימטי חליפי במחלה תורשתית קטלנית

טיפול באמצעות אנזים תחליפי רקומביננטי הצליח לרפא ילדים חולי היפופוספטזיה - מחלה תורשתית קטלנית ללא כל טיפול מאושר כיום

22.03.2012, 16:13

היפופוספטזיה היא מחלה מטבולית מולדת, המאופיינת במוטציה הגורמת לירידה בתפקוד האנזים TNSALPי(tissue nonspecific isozyme of alkaline phosphatase).

מדובר באנזים הממוקם על קרום התא. הסובסטרטים של האנזים - פוספטים אנאורגניים ו-PLP (אחד השלבים במטבוליזם של ויטמין B6), מצטברים בגוף. רמות גבוהות של פוספטים אנאורגניים גורמים לחסימה של תהליך היצירה של hydroxyapatite ולרככת או אוסטאומלציה. כמו כן, בחלק מהמקרים מופיעים פרכוסים המגיבים ל-pyridoxine.

מחקר פורץ דרך (אילוסטרציה)

מחקר פורץ דרך (אילוסטרציה)

הקליניקה של היפופוספטזיה יכולה לנוע בין מוות של היילוד, ללא כל מינרליזציה של השלד, לבין בעיות שיניים בגיל מבוגר, ללא כל סימפטומים ממקור עצם. ההבדלים מוסברים על-ידי הורשה אוטוזומלית דומיננטית לעומת הורשה אוטוזומלית רצסיבית של צורות המחלה השונות.

היפופוספטזיה ביילוד (perinatal hypophosphatasia) מאופיינת בהיפומינרליזציה קיצונית של השלד, ומעטים מהחולים שורדים. היפופוספטזיה בינקות (infantile hypophosphatasia) מתפתחת לפני גיל שישה חודשים, ומאופיינת ברככת, בעיות גדילה ושגשוג (failure to thrive - FTT), היפוטוניה ומיופתיה, ובמקרים רבים גם בהיפרקלצמיה, נפרוקלצינוזיס, אפילפסיה, קרניוסינוסטוזיס ועוד.

הפרוגנוזה לא תמיד ברורה בתחילת המחלה, אולם התקדמות המחלה או הופעת פרכוסים המגיבים לוויטמין B6 מבשרים מהלך קטלני. ניסיונות לטפל במחלה באמצעות מתן תוך ורידי של האנזים הפגוע לא צלחו, כיוון שנראה כי דרושה נוכחות האנזים על גבי אוסטאובלסטים, כונדרוציטים ו-matrix vesicles. לא קיים כיום טיפול מאושר במחלה.

ENB-0040 (המיוצר על-ידי חברת Enobia Pharma כ-asfotase alpha) הוא חלבון רקומביננטי, המכיל את האנזים TNSALP בשילוב עם אזור הגורם להובלתו (targeting) אל העצם. בניסויים בעכברי knockout לאנזים TNSALP, הביא טיפול בהזרקות תת-עוריות יומיות של האנזים לשימור המינרליזציה של העצמות והשיניים.

הזרקה תת עורית
במחקר פתוח בתרופה השתתפו 11 ילדים חולים בהיפופוספטזיה, שהחלו בטיפול בגיל שבועיים עד שלוש שנים. חמישה מתוכם היו חולים ב-perinatal hypophosphatasia ושישה ב-infantile hypophosphatasia. בכולם הסימפטומים הופיעו לפני גיל שישה חודשים, וכללו failure to thrive, שברים, ואיחור או רגרסיה בהתפתחות המוטורית. כל הילדים מלבד שניים סבלו מנפרוקלצינוזיס או מאבני כליה. אחד הילדים היה הומוזיגוטי למוטציה מסוימת, האחרים היו compound heterozygotes ל-18 מוטציות שונות.

לאחר 24 שבועות נראה שיפור מרשים במצב השלד, שכלל עלייה בתכולת המינרלים, שיפור בתהליכי יצירת העצם, ריפוי שברים, ותהליכי modeling ו-remodeling

הילדים טופלו ב-ENB-0040, כאשר הטיפול החל במנה תוך ורידית בודדת, והמשיך בהזרקה תת עורית שלוש פעמים בשבוע, כשניתן היה להעלות את המינון במקרה הצורך. בוצעה הערכה של מצב השלד על-פי צילומים – שלושה רדיולוגים בחנו את השינוי מתחילת המחקר באמצעות מדד שכלל שבעה סעיפים (מדד RGI-C – radiographic global impression of change). נוסף על כך, רדיולוג אחד בחן באופן פרטני את לוחיות הגדילה (מדד RSS).

הטיפול בילד אחד הופסק לאחר שהוריו משכו את הסכמתם עקב תגובה של איריטביליות, ירידה בסטורציה של החמצן, צמרמורת וחום קל במהלך הטיפול התוך ורידי. עשרה מטופלים המשיכו בטיפול במשך שישה חודשים. מטופל אחד מת לאחר שבעה וחצי חודשי טיפול עקב ספסיס. תשעה מטופלים ממשיכים בטיפול גם כיום, מזה 26-12 חודשים (בממוצע 18 חודשים).

לאחר 24 שבועות נראה שיפור מרשים במצב השלד בכל המטופלים מלבד באחד. השיפור כלל עלייה בתכולת המינרלים, שיפור בתהליכי יצירת העצם, ריפוי שברים, ותהליכי modeling ו-remodeling נרחבים. הידרדרות נראתה רק במטופל שהשתתפותו הופסקה.

בתשעה מתוך עשרה מטופלים נראה שיפור ניכר במדד RGI-C בין תחילת המחקר לבין שבוע 24, ובשמונה מתוך תשעה נראה שיפור בשבוע 48. במטופל שבו לא נצפה שיפור ניכר לא נראתה עצם בצילום כלל בתחילת הטיפול, אולם לאחר 48 שבועות נראתה מינרליזציה מסוימת. גם בלוחיות הגדילה נראה שיפור ניכר.

שיפור בתפקוד הנשימתי
נוסף על כך, לאחר ירידה התחלתית בתפקוד הנשימתי בילדים שלא היו מונשמים, נראה שיפור בתפקוד הנשימתי: לאחר 48 שבועות, שישה מתוך תשעה מטופלים נשמו אוויר חדר ללא תמיכה נשימתית (לעומת אחד בלבד בתחילת המחקר); אחד נזקק לחמצן בקנולה נזלית בלבד; אחד נזקק להנשמה בלילה בלבד; ורק אחד נזקק להנשמה מלאה.

כמו כן נראה שיפור בהתפתחות המוטורית הגסה והעדינה וכן בהתפתחות הקוגניטיבית בשבעה מתוך שמונה ילדים שהערכת מצבם הייתה אפשרית. לאחר 48 שבועות, כל המטופלים מלבד שניים נשאו משקל על רגליהם, ארבעה מטופלים החלו ללכת, אחד עמד, שניים זחלו ואחד ישב. גם המטופל בו לא נראתה עצם כלל בצילומים בתחילת המחקר ושלא הצליח לבצע כלל תנועה ספונטנית - הצליח להזיז את כל ארבע הגפיים כנגד כוח המשיכה לאחר 48 שבועות.

רמות ההורמון PTH עלו במהלך הטיפול ולכן הוסרה המגבלה על צריכת סידן, וחלק מהילדים אף נזקקו לתוספי סידן מעבר לרמה המומלצת לגילם.

תופעת הלוואי השכיחה ביותר שנמצאה קשורה לטיפול הייתה תגובה מקומית באתר ההזרקה, שכללה אודם מקומי קל. לא נראו עדויות להסתיידויות אקטופיות, ולא נראתה החמרה בנפרוקלצינוזיס (בחלק מהמטופלים אף נצפה שיפור). האירועים החריגים החמורים היו קשורים במחלה עצמה, ורק לגבי שלושה מהם הועלה קשר אפשרי לטיפול. גם בדיקות דם ושתן לא העלו חשש לגבי בטיחות הטיפול. לא נמצאו אירועי טכיפילקסיס או רגישות יתר לטיפול. בארבעה מטופלים נמצאו נוגדנים ל-ENB-0040 בטיטר נמוך, ולא נראה כי הדבר השפיע על הצלחת הטיפול.

החוקרים מסכמים כי טיפול באנזים רקומביננטי המכוון לעצם נמצא קשור בשיפור מצב השלד וכן בשיפור בתפקוד הנשימתי והמוטורי. נראה כי מדובר בטיפול יעיל בהיפופוספטזיה - מחלה מטבולית מסכנת חיים.

ערכה: ד"ר ורד פרכטר
מקור:

Whyte et al.; Enzyme-Replacement Therapy in Life-Threatening Hypophosphatasia, N Engl J Med. 2012 Mar 8;366(10):904-13

נושאים קשורים:  ילדים,  היפופוספטזיה,  טיפול אנזימטי חליפי,  enzyme replacement therapy,  תורשתי,  מחקרים
תגובות
 
אנונימי/ת
19.06.2018, 17:02

שלום רב, הבן שלי בן 4.5 שנים ומקבל את התרופה בזריקות תת עוריות במשך יותר מחצי שנה. יש לנו כמובן צילומי רנטגן כבסיס להשוואה לפני תחילת הטיפול אך רק היום הצלחנו להגיע לשניידר לביקורת של רופא שיניים. לצערי, יש חסר רב של שיניים וכמו כן נשירה של 2 שיניים בגיל צעיר מאוד עם השורש. לפי מה שנאמר לנו, אין הרבה מה לעשות עם שיניים חוץ מאשר לשמור על הקיים כי יכול להיות שלא יצמחו יותר. האם יש סיכוי לשינוי בצמיחת השיניים בעקבות הטיפול בתרופה? האם יש עדויות לשיפור במצב השיניים לאורך זמן?